Malattia di Huntington: dalla ricerca una speranza per la cura

corea, huntington

È tra quelle malattie neurodegenerative devastanti di origine genetica che, per la loro rarità, non attraggono l’industria farmaceutica. E, per questo, non dispongono di adeguati strumenti terapeutici.

Tra le malattie per le quali non esistono ancora terapie risolutive, le malattie neurodegenerative spiccano per la loro capacità di colpirci nell’intimo, nella nostra identità, nella nostra capacità di relazionarci con noi stessi, con gli altri e con il mondo che ci circonda. La progressiva perdita di una o più funzioni del sistema nervoso, dovuta alla graduale, progressiva degenerazione e morte dei neuroni associata a queste patologie, è nelle sue fasi finali irreparabile in quanto la capacità del nostro organismo di rigenerare i neuroni perduti è estremamente limitata.

Siamo acutamente coscienti di patologie neurodegenerative quali la malattia di Alzheimer ed il morbo di Parkinson, malattie tipiche della terza età, di natura prevalentemente non genetica, relativamente più frequenti e che quindi colpiscono anche persone che conosciamo direttamente o personaggi noti ai media. Si tratta di patologie croniche prevalentemente ancora incurabili, per le quali la ricerca industriale investe risorse notevoli in quanto rappresentano mercati in grado di restituire forti ritorni economici, se dovessero essere sviluppati farmaci realmente efficaci. Esistono però anche malattie neurodegenerative molto meno frequenti, spesso di origine genetica, ugualmente devastanti ma che per la loro relativa rarità non rappresentano un polo di attrazione per l’industria farmaceutica e delle quali non siamo spesso nemmeno a conoscenza.

Queste patologie restano quindi relativamente orfane di attenzione per quanto riguarda lo sviluppo di strumenti terapeutici. La malattia di Huntington è una di queste patologie. Detta anche Corea di Huntington (nell’accezione più popolare è chiamata ballo di San Vito), è una patologia genetica relativamente rara associata causata da neurodegenerazione progressiva, inizialmente in specifiche aree del cervello preposte al coordinamento e controllo motorio. Al contrario delle malattie di Alzheimer e Parkinson, che colpiscono di norma la terza età, è caratterizzata da una insorgenza più precoce, prevalentemente tra i 35-50 anni, e da movimenti involontari e incontrollati accompagnati o seguiti anche da sintomi psichiatrici e cognitivi.

Il quadro clinico è degenerativo, e porta nel volgere di una decina di anni alla progressiva non autosufficienza e infine alla morte. Dal punto di vista medico gli unici farmaci disponibili sono in grado di controllare, almeno in parte, alcuni dei sintomi, ma rimangono dei palliativi. La natura genetica della malattia di Huntington (la mutazione ed il gene interessato sono conosciuti sin dal 1993) ha due facce. La familiarità, la gravità unita al carattere incurabile e la rarità della patologia sono state in passato (e in certi contesti anche oggi) causa di isolamento, incomprensione, solitudine e stigmatizzazione per i pazienti e le loro famiglie. Senza contare l’impatto psicologico e pratico di una test genetico che permette una diagnosi precisa ed una prognosi drammatica senza poter però ad oggi fornire una terapia efficace, con pesanti (e a volte traumatici) risvolti a tutto tondo sulla vita dei pazienti e delle loro famiglie.

Ma l’identificazione della mutazione e del gene rende anche possibile lo studio dei meccanismi alla base della malattia, prerequisito fondamentale per lo sviluppo di terapie, perchè permette sia lo studio dei meccanismi patologici che la messa a punto di modelli della malattia per studiare l’efficacia di approcci terapeutici promettenti prima di testarli nell’uomo. In buona sostanza, permette la creazione di quel contesto preclinico (una sorta di palestra di allenamento) nel quale le ipotesi terapeutiche possono essere ideate, implementate e messe alla prova per quanto riguarda la loro efficacia e sicurezza prima di essere testate nell’uomo.

Inoltre, permette la definizione della popolazione dei pazienti anche negli stadi presintomatici (pazienti che hanno la mutazione e che svilupperanno quindi la malattia in futuro, ma che sono ancora sani) e quindi la messa a punto di studi in grado di descrivere la progressione della malattia dalle fasi presintomatiche a quelle sintomatiche.

L’identificazione di elementi oggettivi e quantificabili chiaramente associati alla malattia (biomarcatori) in grado di definire le varie fasi della patologia nei pazienti è infatti tanto importante per lo sviluppo di un farmaco efficace quanto l’identificazione dei meccanismi alla base della malattia stessa. Non si può cambiare ciò che non si riesce a descrivere.

La mutazione genetica associata alla malattia di Huntington colpisce un gene che codifica per una proteina definita Huntingtina, che svolge le sue funzioni (a tutt’oggi non del tutto definite) in molti tipi di cellule. La mutazione sembra alterare le proprietà biologiche dell’Huntingtina, ed in particolare ne causa la frammentazione e l’auto-associazione in aggregati all’interno della cellula, comportando effetti che sembrano più gravi nei tipi di neuroni presenti nelle aree del cervello interessate a livello clinico.

La diversità dei meccanismi cellulari coinvolti dalla mutazione permette la definizione di una varietà di potenziali approcci terapeutici, la cui validazione è purtroppo resa difficile dalla carenza di strumenti farmacologici pertinenti e dalla scarsa conoscenza relativamente alla capacità dei modelli preclinici di rappresentare la situazione nel paziente. Per contro, l’Huntingtina mutata stessa rimane sicuramente il bersaglio più sicuro per un potenziale approccio terapeutico in grado di fermare o almeno rallentare la patologia.

La riduzione della presenza della proteina mutata e della sua capacità di formare aggregati nella cellula sono quindi approcci potenzialmente tra i più promettenti, attualmente perseguiti da alcune aziende biotech e farmaceutiche negli USA e in Europa specializzate nel controllo dell’espressione genica tramite l’utilizzo non di piccole molecole di sintesi chimica (i cosiddetti “farmaci tradizionali”), ma di nuovi strumenti terapeutici biologici basati su acidi nucleici mirati specificatamente al controllo della produzione dell’Huntingtina mutata.

Alcuni dei farmaci biologici sperimentali basati su questi approcci hanno dato risultati molto promettenti nei modelli preclinici della malattia, e potranno quindi essere prossimamente messi alla prova in ambito clinico con studi di efficacia nei pazienti. Trattandosi di farmaci di natura biologica, la necessità di far arrivare questi farmaci nel cerrvello richiede la messa a punto di strumenti di somministrazione particolari, che sono in fase di sviluppo e ottimizzazione parallelamente allo sviluppo dei farmaci stessi. Infine, strumenti diagnostici in grado di misurare con estrema precisione e sensibilità i livelli della proteina Huntingtina nei pazienti sono in fase di messa a punto, completando quindi la necessaria triade di farmaco-strumento di somministrazione-biomarcatore di efficacia.

Questo permetterà la verifica dell’efficacia delle terapie basate sulla La riduzione della presenza della proteina mutata nei pazienti, misurando gli effetti dei farmaci sui livelli della stessa proteina e confrontandoli con quelli sul quadro clinico generale del paziente.

La modulazione della propensità dell’Huntingtina mutata ad assumere conformazioni considerate tossiche, ad esempio la capacità di interagire con sè stessa formando aggregati con varie caratteristiche, è un altro approccio che in fase preclinica ha dato buoni frutti, utilizzando sia strumenti biologici (anticorpi) che tradizionali (piccole molecole di sintesi chimica). Questi approcci, definiti “anti-aggreganti” sono pertanto in fase di ulteriore ottimizzazione nei modelli preclinici, e anch’essi attendono il perfezionamento sia di strumenti di somministrazione (per quanto riguarda i farmaci di natura biologica) che di quantificazione dell’efficacia nel paziente, in grado di misurarne gli effetti sull’aggregazione dell’Huntingtina mutata nel paziente.

Un aspetto ancora poco chiaro riguarda la natura degli aggregati di Huntingtina mutata che devono essere interessati da queste terapie per ottenere un’ efficacia terapeutica. Trattandosi di misurazioni più complesse di quelle necessarie per le terapie di riduzione della presenza della proteina mutata, l’approccio “anti-aggregante” richiede probabilmente sforzi e tempistiche maggiori. Tra gli approcci terapeutici che mirano a ridurre gli aggregati di Huntingtina ricordiamo anche la riduzione degli aggregati tramite la stimolazione del proteasoma o dell’autofagia, che sostanzialmente sono meccanismi preposti allo smaltimento dei rifiuti della cellula, inclusi gli aggregati di proteine “sformate”.

La stimolazione dello smaltimento dei rifiuti cellulari è possibile tramite l’utilizzo di molecole assimilabili per tipologia ai farmaci tradizionali in grado di stimolare il proteasoma o l’autofagia, e studi in modelli preclinici che utilizzano tali molecole hanno dato risultati incoraggianti. Il passaggio agli studi clinici però richiede ulteriori validazioni a livello preclinico, sia di efficacia che di sicurezza nonchè lo sviluppo di strumenti diagnostici in grado di definire se il farmaco sta effettivamente agendo sul meccanismo desiderato nel paziente. In fasi di studio ancora più precoci, troviamo approcci terapeutici che mirano a cambiare il modo in cui l’Huntingtina mutata viene modificata una volta che essa è prodotta dalla cellula. Queste modifiche includono vari cambiamenti biochimici (ad esempio, fosforilazioni) che di fatto mettono all’Huntingtina mutata dei “panni” che ne cambiano le caratteristiche, rendendola più tossica.

I risultati ottenuti nei modelli preclinici fanno sospettare che alcuni di questi panni sono effettivamente in grado di cambiare le proprietà dell’Huntingtina mutata. Riuscire a “rivestirla” con panni più usuali, restituendole le caratteristiche normali, è però una sfida che richiede la descrizione dettagliata del costume indossato dall’Huntingtina normale e da quella mutata (quindi degli strumenti diagnostici in grado di misurarne le modifiche, permettendone una sorta di “fotografia”) nonchè la possibilità di cambiarne i panni, utilizzando delle proteine che in natura sono preposte alla “vestizione” di altre proteine.

Queste proteine “sartoriali” sono in grado di vestire e svestire i loro clienti, e l’identificazione dei “sartI” dell’Huntingtina è infatti un obiettivo chiave di questi approcci. Per alcune di queste proteine, come ad esempio le chinasi che modificano le proteine substrato tramite la fosforilazione delle stesse, si sono sviluppati in passato vari farmaci in grado di cambiarne l’attività, e identificando quelle di rilevanza per la malattia di Huntington permetterebbe probabilmente una identificazione relativamente più rapida di farmaci specifici, di natura più tradizionale.

Guardando al futuro, è oggi probabile che siano in un tempo non più lontano messe a disposizione dei pazienti terapie basate sulla riduzione dell’espressione dell’Huntingtina mutata, in grado di quantomeno rallentare la progressione della patologia di Huntington nelle sue manifestazioni neurologiche, terapie che al momento gli studi preclinici sembrano indicare come molto promettenti. Serviranno studi clinici approfonditi in cui i farmaci sperimentali sono coadiuvati dalla disponibilità di biomarcatori in grado di definire rapidamente ed efficacemente sia la progressione della patologia che la risposta dei singoli pazienti alla terapia, per poter dare maggiore certezza a queste previsioni.

La relativa carenza di interesse da parte della ricerca industriale per strumenti terapeutici e diagnostici per la malattia di Huntington rende preziosa, anzi indispensabile, l’attività di quelle Fondazioni dedicate alle malattie rare ed in particolare alla malattia di Huntington che finanziano studi preclinici e clinici in questa malattia. Il loro supporto alla ricerca può abbassare la soglia di rischio per l’intervento di aziende farmaceutiche e biotech che potrebbero vedere nella malattia di Huntington una opportunità per lo sviluppo di nuove terapie, applicabili anche ad altre patologie con meccanismi simili.

Ma anche sul fronte del supporto ai pazienti ed alle famiglie molto può essere ancora fatto. Il coordinamento e la capillarità delle attività di assistenza medica e sociale, ma anche di informazione sul territorio da parte del servizio sanitario nazionale, delle istituzioni locali e delle organizzazioni e Fondazioni dedicate alla malattia di Huntington e più in generale alle malattie rare è uno strumento importante e, al contrario dei farmaci risolutivi non ancora disponibili, immediatamente realizzabile per aiutare pazienti e famiglie a sentirsi meno “rari” e a gestire le innumerevoli problematiche annesse ad una diagnosi di questo tipo.

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