Malattie neurodegenerative: i faticosi progressi della ricerca

malattie neurodegenerative

Le malattie neurodegenerative comprendono patologie che portano alla progressiva degenerazione e/o morte dei neuroni, cellule fondamentali e alla base delle funzioni del nostro sistema nervoso. Al contrario di molti altri tipi cellulari, i neuroni generalmente non si riproducono e quindi nel caso della loro degenerazione e/o morte non possono essere rimpiazzati dal nostro organismo. La progressiva degenerazione e perdita di neuroni associata a queste malattie porta quindi inevitabilmente a gravi disfunzioni che colpiscono irreversibilmente le funzioni motorie e/o cognitive, fino a colpire persino l’identità stessa della persona, come nel caso della malattia di Alzheimer.

La malattia può colpire inizialmente specifiche aree del cervello, determinando quindi uno spettro di sintomi caratteristici della patologia stessa, ma la progressività caratteristica di queste patologie porta inevitabilmente il paziente alla autoinsufficienza ed, eventualmente, alla morte. Purtroppo, ad oggi non esistono terapie in grado di fermare o almeno rallentare queste patologie, nonostante i significativi passi avanti ottenuti dalla ricerca di base in molte di queste patologie sulla delucidazione dei meccanismi scatenanti. Mentre alcune patologie, quali ad esempio le malattie di Alzheimer e Parkinson, sono relativamente frequenti soprattutto nella terza età, altre malattie sono più rare e possono colpire indipendentemente dall’età. Le cause della degenerazione e morte neuronale associate alle malattie neurodegenerative possono essere molteplici. In alcuni casi, come nelle malattie neurodegenerative genetiche rare, le cause sono di origine genetica. Una mutazione su un gene specifico causa la disfunzione della proteina mutata, che porta ad alterazioni nella funzionalità del neurone, causandone la degenerazione e quindi la morte. Cause genetiche sono alla base anche delle forme familiari di patologie neurodegenerative più comuni, come le malattie di Alzheimer e Parkinson. Nell’Alzheimer e Parkinson di origine genetica, che rappresentano una piccola percentuale della totalità dei casi e in cui la sintomatologia si evidenzia precocemente rispetto alle più comuni forme sporadiche, mutazioni su geni specifici sono alla base della neurodegenerazione.

Nelle più frequenti forme sporadiche tali patologie non sembrano avere invece cause genetiche ben definite. Una delle caratteristiche più comuni delle malattie neurodegenerative è la presenza di proteine incorrettamente conformate, che causano l’accumulo di varie tipologie di aggregati di materiale proteico sia all’interno dei neuroni (ad esempio, i cosiddetti grovigli intracellulari presenti nel tessuto cerebrale nella malattia di Alzheimer) che negli spazi tra gli stessi (esemplificati, sempre nel caso della patologia di Alzheimer, dalle placche amiloidi). Normalmente, le proteine prodotte dalla cellula assumono conformazioni specifiche che ne permettono una corretta funzionalità. Le proteine, quando non correttamente conformate, vengono normalmente degradate dalla cellula che ne reimpiega i costituenti essenziali, gli amino acidi. Se tale degradazione non avviene o è insufficiente, queste tendono ad aggregare, accumulandosi. Nel caso delle malattie neurodegenerative di origine genetica, la mutazione porta spesso la proteina mutata a non assumere la normale conformazione, portando quindi all’accumulo di proteina incorrettamente conformata e alla formazione di aggregati. Nelle patologie neurodegenerative, si pensa che tali accumuli proteici possano contribuire alla neurodegenerazione direttamente, interferendo con l’attività delle proteine correttamente conformate e/o con la normale funzione neuronale. In altri casi, tali accumuli proteici possono però anche costituire un tentativo del neurone di eliminare, confinandole, le proteine incorrettamente conformate.

Nelle malattie neurodegenerative, sia dove si conosca l’esistenza di una mutazione scatenante sia dove la patologia non sembri avere una causa genetica, i meccanismi molecolari e cellulari che portano alla degenerazione e morte neuronale sono ad oggi poco compresi, nonostante gli intensi studi di cui sono oggetto. In particolare, questa insufficiente comprensione delle cause scatenanti e/o della funzione delle proteine mutate in queste patologie si traduce in una carenza di terapie in grado di bloccare o almeno ritardare l’insorgenza e progressione delle malattie neurodegenerative, per le quali gli approcci terapeutici sono ad oggi di carattere prevalentemente sintomatico e/o palliativo. Una delle strategie terapeutiche più promettenti, in particolare nelle patologie di origine genetica, è quella di bloccare la produzione o l’accumulo delle proteine incorrettamente conformate e/o mutate, che nella maggior parte delle patologie neurodegenerative ne costituiscono la causa scatenante. Piuttosto che intervenire sugli effetti a valle che tali proteine hanno sulla cellula, si pensa infatti che intervenire direttamente sulla fonte iniziale, sulla causa scatenante della patologia possa essere una strategia vincente. Svariati approcci in questo senso sono attualmente in fase di studio. In alcuni casi, si tenta di interferire con la produzione della proteina generata dal gene mutato tramite silenziamento dell’espressione. Un esempio in questo ambito è rappresentato da una delle strategie terapeutiche attualmente in più avanzata fase di studio nella malattia di Huntington. Questa patologia è causata dalla mutazione di un gene, il gene Huntingtina, che altera le normali proprietà funzionali del suo prodotto, la proteina Huntingtina. La proteina mutata dà luogo alla formazione di varie forme di aggregati, alcuni dei quali sembrano costituire l’elemento scatenante della neurodegenerazione e della conseguente sintomatologia, che comprende un complesso spettro di disfunzioni motorie, cognitive e comportamentali risultanti dalla degenerazione relativamente selettiva di specifiche aree del cervello. E’ stato dimostrato in modelli preclinici che il silenziamento selettivo del gene Huntingtina mutato, che lascia intatta l’espressione del gene Huntingtina normale mentre impedisce la produzione della proteina mutata, può avvenire tramite la somministrazione nel sistema nervoso centrale di farmaci biologici in grado di distinguere tra il gene Huntingtina normale e quello mutato. Tali farmaci, sperimentati con successo in modelli preclinici, saranno valutati in opportuni studi clinici.

Un’ altra strategia in fase di valutazione in particolare dove le proteine incorrettamente conformate sono presenti negli spazi intercellulari, come ad esempio le placche amiloidi nella malattia di Alzheimer, si tenta di ridurre il carico circolante di tali proteine e dei loro aggregati tramite approcci immunologici, in cui si tenta di stimolare il sistema immunitario per indurne l’eliminazione. Tale stimolazione può avvenire sia in forma attiva (in cui il vaccino stimola l’organismo a produrre gli anticorpi) che in forma passiva in cui anticorpi precedentemente prodotti vengono somministrati al paziente. Anche in questo caso, quindi, l’approccio prevede prevalentemente farmaci di natura biologica piuttosto che di sintesi chimica, come nel caso dei farmaci tradizionali. Un approccio simile, in cui cioè si stimolano le capacità dell’organismo di eliminare le proteine non correttamente conformate e/o mutate, può essere configurato anche quando tali proteine sono presenti all’interno anzichè all’esterno della cellula, come ad esempio nelle malattie di Huntington e Parkinson. In questo approccio, lo scopo è quello di stimolare la capacità del neurone stesso di eliminare la proteina mutata ed i suoi prodotti di aggregazione, attivando i normali processi di eliminazione delle proteine incorrettamente conformate quali, ad esempio, l’autofagia. In questa strategia, sono allo studio farmaci non biologici ma piuttosto di sintesi chimica in grado di attivare la capacità dei neuroni di eliminare le proteine incorrettamente conformate, in particolare gli aggregati. In tutti questi casi, la capacità di misurare accuratamente e in maniera quantitativa i livelli delle proteine incorrettamente conformate e/o mutate in tessuti rilevanti risulta essenziale per stabilire se la terapia sia efficace o meno, per stabilirne i corretti dosaggi e somministrazioni, nonchè la capacità del farmaco di raggiungere la sua “zona di operazione” (ad esempio, il cervello). Ed è qui che oggi la ricerca scientifica ha fissato un importante traguardo mettendo a punto delle metodiche innovative che permettono di misurare con sensibilità senza precedenti alcune di queste proteine nel sistema nervoso tramite l’analisi del liquido cerebrospinale, che rappresenta una finestra accessibile sul sistema nervoso centrale. Queste metodiche, sviluppate in prima battuta sulla proteina Huntingtina grazie all’impegno di una fondazione statunitense dedicata allo sviluppo di terapie per la malattia di Huntington, permettono finalmente di effettuare studi correlativi sull’accumulo delle proteine di interesse direttamente nel sistema nervoso centrale nel corso della patologia, fornendo nuovi potenziali strumenti diagnostici. Queste metodiche, messe a punto sulla proteina Huntingtina ma applicabili potenzialmente anche ad altre proteine associate a patologie neurodegenerative, sono di fondamentale importanza per gli approcci terapeutici attualmente in fase di studio e validazione che mirano a modulare i livelli delle proteine incorrettamente foldate e/o mutate che ne sono le cause scatenanti.

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